時間：2015-12-12 11:31:35

摘要：近期，注射制劑變更滅菌工藝條件的補充申請較為多見。申請人多根據國食藥監注[2008]7號文發布的化學注射制(zhi)劑(ji)和多組分生化藥注射制(zhi)劑(ji)的基本技術要求(qiu)，為滿(man)足(zu)無菌(jun)保證水平，對注射制(zhi)劑(ji)提高了(le)滅(mie)菌(jun)條件。由于前(qian)期研(yan)究(jiu)不足(zu)，常導致不批(pi)準(zhun)的現象(xiang)出現。為了(le)更好(hao)地提高研(yan)發和評價效率，本文整理了(le)關于變更滅(mie)菌(jun)工藝的研(yan)究(jiu)思路(lu)和一(yi)些研(yan)究(jiu)中應關注的問題。
    關鍵詞：注射制劑  變更滅菌工藝  研究思路      注射制劑是一類常見劑型，由于給藥途徑的特殊性，對其的質量要求較高。注射制劑變更滅菌工藝條件是變更生產工藝中較有代表性的一類，此類變更可能對藥品性、有(you)效(xiao)性和質量(liang)可控性產生較顯著的影響，根據《已上市化學藥品變(bian)更(geng)研(yan)究(jiu)(jiu)的技術(shu)指導原則》的分類原則，屬(shu)于III類變(bian)更(geng)，需(xu)進行(xing)全面(mian)的研(yan)究(jiu)(jiu)和工作。
      當前，注(zhu)射制劑(ji)變(bian)更滅菌(jun)工藝條件的補(bu)充申(shen)請較為多見。部分(fen)申(shen)請人僅(jin)關注(zhu)了無菌(jun)保證水平(ping)是否符(fu)合(he)要求，卻忽視了提(ti)高滅菌(jun)條件后，使(shi)制劑(ji)中各組(zu)分(fen)，包括原料、輔料，以(yi)及包裝材料都處于(yu)更劇烈的溫度條件下(xia)，由此對產品(pin)質量帶來的影響(xiang)。基于(yu)質量源于(yu)設計的理念，建議從以(yi)下(xia)思路(lu)進行研究：
      首(shou)先關(guan)注產品的立(li)題(ti)合(he)(he)理(li)性，特別(bie)是某些早(zao)期上市，安全(quan)性擔憂較大(da)、臨床治療性和用(yong)藥(yao)順應(ying)性，以(yi)及(ji)劑型規格設計等(deng)方面不符(fu)合(he)(he)國食藥(yao)監注[2008]7號文要(yao)求的品種，應(ying)對(dui)其立(li)題(ti)合(he)(he)理(li)性進(jin)行(xing)全(quan)面評估。在立(li)題(ti)可(ke)行(xing)的前提(ti)下，要(yao)結合(he)(he)原料藥(yao)的性質、處(chu)方中輔料及(ji)溶劑的性質、滅菌工(gong)藝(yi)的特點(dian)，包裝材料的特性等(deng)對(dui)產品進(jin)行(xing)詳細的研究(jiu)和驗證工(gong)作。質量(liang)對(dui)比研究(jiu)中，采用(yong)的質量(liang)標準應(ying)為當前認可(ke)的標準。
      在此研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)思路下(xia)，我們對此類變更的(de)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)關注點(dian)進行了細化(hua)梳理，供(gong)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)者參考(kao)。需(xu)要(yao)說明(ming)的(de)是，本文所涉(she)及的(de)僅(jin)為采用終端滅菌的(de)注射(she)制劑，暫不涉(she)及采用無菌生產工藝的(de)品(pin)種。. \/ R: O/ s! S& k# d0 u7 @
      1、原輔料及處方分析
      處(chu)方(fang)是(shi)藥物的物質基礎(chu)，也是(shi)進行研究(jiu)(jiu)和評價的基礎(chu)。變更(geng)(geng)滅菌(jun)工藝(yi)(yi)時(shi)，首先需(xu)要考(kao)慮是(shi)否需(xu)調整處(chu)方(fang)，即使(shi)處(chu)方(fang)不發(fa)生變更(geng)(geng)，研究(jiu)(jiu)者仍(reng)需(xu)要對(dui)處(chu)方(fang)與滅菌(jun)工藝(yi)(yi)變更(geng)(geng)的關聯進行分(fen)析(xi)，為變更(geng)(geng)研究(jiu)(jiu)提供基礎(chu)。- u; s) a) \0 ]8 S$ L
      ;1.1、原(yuan)料藥的性(xing)質(zhi)8 X7 R. c2 I$ l0 v, u  w
      需要重點關(guan)注與(yu)滅(mie)菌工藝變更相關(guan)的理(li)化(hua)(hua)性質，如(ru)是(shi)否易氧化(hua)(hua)、是(shi)否易降解、pH值等。需要特別指(zhi)出的是(shi)要充分考慮一些原(yuan)料(liao)藥在溶液(ye)狀(zhuang)態下(xia)和固體(ti)狀(zhuang)態下(xia)穩定性的差別。
      對(dui)于某些需要(yao)過量投料的情況(kuang)，如復方氨基酸，需要(yao)對(dui)過量投料的必要(yao)性以(yi)及(ji)具體(ti)的過量程度進行驗證。
      1.2、輔料(liao)的(de)性質(zhi)
      在(zai)提高(gao)(gao)(gao)滅菌(jun)條件的(de)情況下，不僅要考慮高(gao)(gao)(gao)溫對藥(yao)物的(de)影(ying)(ying)響(xiang)，還應該考慮高(gao)(gao)(gao)溫對輔料或者溶劑的(de)影(ying)(ying)響(xiang)。
      如：抗氧劑(ji)在(zai)提高的(de)滅(mie)菌條件(jian)(jian)(jian)下是(shi)否(fou)(fou)(fou)(fou)穩(wen)定、是(shi)否(fou)(fou)(fou)(fou)需要增加(jia)抗氧劑(ji)的(de)含量(liang)、新滅(mie)菌條件(jian)(jian)(jian)下輔(fu)料(liao)與輔(fu)料(liao)是(shi)否(fou)(fou)(fou)(fou)會發生相互作用(yong)(yong)等(deng)。某些制劑(ji)使用(yong)(yong)注射用(yong)(yong)油(you)等(deng)作為溶劑(ji)，注射用(yong)(yong)油(you)是(shi)否(fou)(fou)(fou)(fou)可耐(nai)受提高的(de)滅(mie)菌條件(jian)(jian)(jian)，質控要求(qiu)是(shi)否(fou)(fou)(fou)(fou)滿足當前的(de)技術要求(qiu)。9 j: R9 P" q- n' r- h, t; ^3 i
      1.3、處方合理性的分析(xi)
      需(xu)要重點關注(zhu)處方中(zhong)輔(fu)料種類和用量的合(he)理(li)性。對于(yu)不(bu)穩(wen)定藥物，一般可(ke)在處方中(zhong)使(shi)用抗氧劑，金屬絡合(he)劑等輔(fu)料，并在生產(chan)中(zhong)采用通氮氣等工藝以降低(di)藥物發生降解(jie)的可(ke)能性。
      如果處方中(zhong)使用(yong)(yong)了增溶劑、助溶劑、抗氧劑，金屬絡合(he)劑等輔(fu)(fu)料(liao)，應(ying)對其種(zhong)類(lei)和(he)用(yong)(yong)量(liang)進(jin)行(xing)篩(shai)選，注意所(suo)用(yong)(yong)的(de)上述輔(fu)(fu)料(liao)用(yong)(yong)量(liang)應(ying)在(zai)安(an)全用(yong)(yong)量(liang)范圍之內，并滿足注射級別要求。在(zai)制劑的(de)質(zhi)量(liang)標準中(zhong)應(ying)對抗氧劑等輔(fu)(fu)料(liao)的(de)用(yong)(yong)量(liang)進(jin)行(xing)控制。2 E# Z( \$ D8 [$ A+ v& n0 ?
      2、滅菌工藝的優選  F' v2 ]  ?% O! p/ x0 T
      有的申請人(ren)忽視了藥物(wu)(wu)的理(li)化性(xing)質，未經研究(jiu)和(he)篩(shai)選，對多個(ge)不同理(li)化性(xing)質的產(chan)品(pin)采用相同的滅(mie)菌條件，這(zhe)種研究(jiu)思路過(guo)于簡單。注(zhu)射(she)制劑(ji)的滅(mie)菌原則是：既能殺滅(mie)微生物(wu)(wu)，以(yi)保(bao)證用藥的安全性(xing)，又(you)要避免(mian)藥物(wu)(wu)降解，以(yi)免(mian)影響(xiang)藥效和(he)安全性(xing)。溫(wen)度(du)高滅(mie)菌時間長(chang)，容(rong)易將微生物(wu)(wu)殺滅(mie)，但不利于藥物(wu)(wu)的穩定。因此在選擇滅(mie)菌方(fang)法(fa)時，必(bi)須兼顧產(chan)品(pin)保(bao)證無(wu)菌、藥物(wu)(wu)又(you)保(bao)持(chi)穩定這(zhe)兩個(ge)方(fang)面。在處(chu)方(fang)分析的基(ji)礎(chu)上，進(jin)行(xing)具體的滅(mie)菌溫(wen)度(du)和(he)時間的優(you)選。- F! O6 C0 v4 i' j5 v; G
      2.1、考察(cha)指標的(de)確(que)認
      在處(chu)方分(fen)析(xi)的(de)(de)基(ji)礎上，確定品種(zhong)的(de)(de)性質(zhi)(zhi)，設定與品種(zhong)關(guan)鍵性質(zhi)(zhi)相(xiang)關(guan)的(de)(de)指標(biao)如溶液顏色(se)和澄清度、有關(guan)物質(zhi)(zhi)（雜(za)質(zhi)(zhi)譜(pu)變化情(qing)況(kuang)、各單個雜(za)質(zhi)(zhi)含量，總(zong)雜(za)質(zhi)(zhi)含量）、pH值、含量等(deng)；另外如果(guo)采用(yong)(yong)了抗氧劑和/或注(zhu)射用(yong)(yong)油等(deng)輔料(liao)或溶劑，還應(ying)增加可反(fan)映輔料(liao)或溶劑質(zhi)(zhi)量變化的(de)(de)指標(biao)。/ N) a8 F/ m% h, j5 n# T
      2.2、滅菌工藝條(tiao)件的對(dui)比研究
      對幾種(zhong)(zhong)可供選(xuan)擇的滅菌條(tiao)件進行優選(xuan)，結(jie)合品種(zhong)(zhong)特性(xing)(xing)，以實際(ji)的研(yan)究(jiu)結(jie)果證實滅菌工(gong)藝(yi)(yi)條(tiao)件選(xuan)擇的合理(li)性(xing)(xing)。建議結(jie)合已上(shang)市(shi)(shi)產(chan)品的處方工(gong)藝(yi)(yi)以及貯藏條(tiao)件進行研(yan)究(jiu)，如果上(shang)市(shi)(shi)產(chan)品處方工(gong)藝(yi)(yi)中采(cai)用了(le)特殊措施的情(qing)況，應關注在研(yan)品是(shi)否需(xu)要采(cai)用抗(kang)氧劑或(huo)(huo)其他輔(fu)料(liao)，或(huo)(huo)者(zhe)采(cai)取保護措施以滿足產(chan)品質量要求。反之，若上(shang)市(shi)(shi)產(chan)品并(bing)未采(cai)用上(shang)述(shu)輔(fu)料(liao)或(huo)(huo)工(gong)藝(yi)(yi)，而在研(yan)產(chan)品卻(que)需(xu)要采(cai)用，也應考慮其必要性(xing)(xing)。
      3、工(gong)藝研(yan)究與驗證, h1 O( I) A8 t+ ]3 V1 d
      結合變(bian)更(geng)情況，重(zhong)點對(dui)變(bian)更(geng)所(suo)進行(xing)的(de)研究(jiu)和(he)驗(yan)證(zheng)工(gong)(gong)作進行(xing)評(ping)價(jia)：對(dui)關(guan)(guan)鍵步驟及其工(gong)(gong)藝(yi)(yi)參數的(de)確定依(yi)據(ju)以及合理(li)性進行(xing)評(ping)價(jia)，關(guan)(guan)注處方工(gong)(gong)藝(yi)(yi)變(bian)更(geng)前后(hou)生(sheng)產(chan)規模(mo)、主(zhu)要(yao)生(sheng)產(chan)設備是否發生(sheng)改(gai)(gai)變(bian)。如(ru)果配液等工(gong)(gong)藝(yi)(yi)未發生(sheng)改(gai)(gai)變(bian)，僅變(bian)更(geng)滅(mie)菌工(gong)(gong)藝(yi)(yi)，則(ze)需(xu)對(dui)滅(mie)菌工(gong)(gong)藝(yi)(yi)進行(xing)驗(yan)證(zheng)。如(ru)果新工(gong)(gong)藝(yi)(yi)改(gai)(gai)變(bian)了抗氧(yang)劑的(de)用量，并增加了通氮(dan)等工(gong)(gong)藝(yi)(yi)，還應對(dui)這些關(guan)(guan)鍵步驟以及工(gong)(gong)藝(yi)(yi)參數進行(xing)研究(jiu)和(he)驗(yan)證(zheng)。2 p1 V4 E! L! S
      目前終(zhong)端(duan)滅菌工藝(yi)一般采用過度殺(sha)滅法(fa)或者殘(can)存(cun)概率法(fa)。可參考(kao)S于(yu)(yu)2008年1月10日發布(bu)的(de)《關于(yu)(yu)發布(bu)化學藥品注(zhu)射制(zhi)劑(ji)和(he)多組(zu)分生(sheng)化藥注(zhu)射制(zhi)劑(ji)基本技術(shu)要求的(de)通知》的(de)要求，進(jin)行(xing)相關無菌驗證工作。
      對于(yu)采(cai)用殘存(cun)概率滅(mie)(mie)菌(jun)法的產(chan)(chan)品(pin)應進(jin)行(xing)微生物污染(ran)水平測定、熱分布和(he)熱穿透試(shi)驗(yan)以(yi)及微生物挑戰(zhan)試(shi)驗(yan)等，在生產(chan)(chan)工藝中(zhong)需要對滅(mie)(mie)菌(jun)前藥液(ye)中(zhong)污染(ran)菌(jun)負荷情(qing)況進(jin)行(xing)監(jian)測和(he)控制；對于(yu)采(cai)用過度殺(sha)滅(mie)(mie)滅(mie)(mie)菌(jun)法的產(chan)(chan)品(pin)，需要進(jin)行(xing)熱分布和(he)熱穿透等相關試(shi)驗(yan)。
      熱(re)分(fen)布和(he)(he)熱(re)穿(chuan)透(tou)試驗(yan)報告一般需(xu)包括以下內容：探頭分(fen)布情況(kuang)；空載條(tiao)件下最(zui)高溫(wen)(wen)度(du)(du)和(he)(he)平(ping)均溫(wen)(wen)度(du)(du)、最(zui)低(di)溫(wen)(wen)度(du)(du)和(he)(he)平(ping)均溫(wen)(wen)度(du)(du)的(de)最(zui)大(da)波(bo)動數(shu)據(ju)，冷點(dian)的(de)位置和(he)(he)溫(wen)(wen)度(du)(du)；滿載條(tiao)件下最(zui)高溫(wen)(wen)度(du)(du)和(he)(he)平(ping)均溫(wen)(wen)度(du)(du)、最(zui)低(di)溫(wen)(wen)度(du)(du)和(he)(he)平(ping)均溫(wen)(wen)度(du)(du)的(de)最(zui)大(da)波(bo)動數(shu)據(ju)，冷點(dian)和(he)(he)最(zui)低(di)溫(wen)(wen)度(du)(du)；熱(re)穿(chuan)透(tou)試驗(yan)的(de)最(zui)大(da)F0值、最(zui)小F0值、平(ping)均F0值等。常規情況(kuang)下，熱(re)分(fen)布試驗(yan)可(ke)采用滅菌柜設備性能驗(yan)證資(zi)料，小水針可(ke)不(bu)進行熱(re)穿(chuan)透(tou)試驗(yan)。
      4、藥品(pin)包裝材料容器的考(kao)察
      需(xu)要(yao)注(zhu)意提高(gao)的(de)滅(mie)菌條件是否對藥(yao)(yao)物與包裝(zhuang)材料的(de)相(xiang)(xiang)容(rong)性(xing)產生(sheng)影響。即(ji)使藥(yao)(yao)包材未發生(sheng)變更，也需(xu)要(yao)關注(zhu)新滅(mie)菌條件下(xia)，藥(yao)(yao)品(pin)與藥(yao)(yao)包材的(de)相(xiang)(xiang)容(rong)性(xing)。
      如(ru)偏堿性(xing)的(de)藥物采(cai)用低硼(peng)硅玻璃安瓿包裝(zhuang)，可能(neng)產(chan)生脫(tuo)片等現(xian)象，滅(mie)(mie)菌(jun)條件的(de)變(bian)更可能(neng)會促進這(zhe)種現(xian)象的(de)發(fa)生；某(mou)些采(cai)用塑(su)料包裝(zhuang)的(de)注射制劑(ji)，提高滅(mie)(mie)菌(jun)條件后，塑(su)料包裝(zhuang)可能(neng)無法耐受新的(de)滅(mie)(mie)菌(jun)工藝(yi)。因此，需要(yao)結合滅(mie)(mie)菌(jun)工藝(yi)判(pan)斷(duan)是否(fou)需對藥品與藥包材的(de)相容性(xing)做(zuo)進一步考察。# C/ j6 k9 `; F  c; n8 e& R1 f
      5、質(zhi)量研究和質(zhi)量標準
      質量(liang)(liang)研(yan)究(jiu)是(shi)產品(pin)變更(geng)研(yan)究(jiu)的(de)(de)(de)重(zhong)點，研(yan)究(jiu)者需(xu)要(yao)進行全面(mian)系統的(de)(de)(de)質量(liang)(liang)研(yan)究(jiu)，不(bu)能(neng)僅(jin)僅(jin)以符合(he)質量(liang)(liang)標(biao)準要(yao)求為研(yan)究(jiu)的(de)(de)(de)目的(de)(de)(de),還需(xu)要(yao)關注產品(pin)質量(liang)(liang)的(de)(de)(de)對比分析。
      5.1、質量對比用(yong)參比制(zhi)劑的選擇
      參比制劑的選擇應選擇原研制劑；如果某些制劑上市較早，無法獲得原研產品時，建議參考相關技術指導原則，如化學藥物雜質研究技術指導原則，并結合變更前樣品進行質量對比研究。% {* G) x! `: ^# |& E3 `
      5.2、質量標準
      質量(liang)(liang)標(biao)準(zhun)是變(bian)(bian)更(geng)后產品(pin)質量(liang)(liang)研(yan)究和(he)控制的(de)(de)基(ji)礎(chu)。在(zai)進行(xing)(xing)質量(liang)(liang)對(dui)比研(yan)究前(qian)，需要(yao)(yao)關注(zhu)(zhu)該品(pin)種在(zai)國(guo)內外藥典的(de)(de)收錄情況(kuang)，并對(dui)該品(pin)種的(de)(de)注(zhu)(zhu)冊(ce)標(biao)準(zhun)、中國(guo)藥典、國(guo)外主流藥典進行(xing)(xing)比較(jiao)(jiao)，同時參照(zhao)相(xiang)關的(de)(de)技(ji)術指(zhi)導(dao)原則，對(dui)現執行(xing)(xing)的(de)(de)質量(liang)(liang)標(biao)準(zhun)是否合理進行(xing)(xing)分(fen)析，評估質量(liang)(liang)標(biao)準(zhun)是否符合當(dang)前(qian)技(ji)術要(yao)(yao)求(qiu)。某些(xie)早(zao)期執行(xing)(xing)的(de)(de)注(zhu)(zhu)冊(ce)標(biao)準(zhun)相(xiang)對(dui)較(jiao)(jiao)低，已經無(wu)法滿足(zu)當(dang)前(qian)的(de)(de)技(ji)術要(yao)(yao)求(qiu)，對(dui)于這(zhe)種情況(kuang)，應(ying)同時提(ti)出變(bian)(bian)更(geng)質量(liang)(liang)標(biao)準(zhun)。
      5.3、考察指標1 N! O0 w4 c: [5 F5 w4 F
      可根據藥物的(de)性質(zhi)，注射(she)制劑的(de)特性以及變更滅菌條件的(de)具體情況(kuang)，參考符合當前(qian)技術(shu)要求的(de)質(zhi)量(liang)標(biao)準，選(xuan)擇適當的(de)項目(mu)作(zuo)為考察(cha)指標(biao)。一般情況(kuang)下，應對(dui)溶液顏色(se)與(yu)澄清(qing)度(du)、有(you)關物質(zhi)（雜(za)質(zhi)譜變化情況(kuang)、各單個雜(za)質(zhi)含量(liang)，總雜(za)質(zhi)含量(liang)）、pH值、含量(liang)等重(zhong)點項目(mu)進(jin)行考察(cha)。
      5.4、質量(liang)對(dui)比研究' r/ I$ g: z4 N, f: m. o
      與(yu)參(can)比制(zhi)(zhi)劑(ji)以(yi)(yi)已選取的考察指(zhi)標(biao)進行(xing)全面的質量對(dui)比研(yan)(yan)究，并對(dui)研(yan)(yan)究的結果進行(xing)分析。重點應對(dui)雜(za)(za)質進行(xing)對(dui)比研(yan)(yan)究，首先應考慮到工藝(yi)(yi)變化可能引入新的雜(za)(za)質，需在滅菌工藝(yi)(yi)變更后，對(dui)方法(fa)的適用性進行(xing)驗證(zheng)；然后與(yu)參(can)比制(zhi)(zhi)劑(ji)對(dui)雜(za)(za)質譜(pu)、各單個(ge)雜(za)(za)質含量，總雜(za)(za)質含量等進行(xing)對(dui)比分析。具體研(yan)(yan)究內容可以(yi)(yi)參(can)考雜(za)(za)質研(yan)(yan)究技術指(zhi)導原則(ze)、以(yi)(yi)及(ji)中心曾發布的雜(za)(za)質研(yan)(yan)究的相關電子刊物。+ K% Q4 I+ L4 z: G% z6 k
      6、穩定性考察
      穩定(ding)性(xing)考(kao)(kao)察是考(kao)(kao)察制劑質量變化(hua)(hua)趨勢的(de)一(yi)種方法(fa)。是變更后(hou)產品有效期(qi)確(que)定(ding)的(de)基礎。應(ying)以文字或者列表的(de)方式(shi)與(yu)變更前樣品穩定(ding)性(xing)情況(kuang)進(jin)(jin)行(xing)(xing)比較，要關(guan)(guan)注試(shi)驗(yan)方案(an)設計的(de)合理(li)性(xing)，對關(guan)(guan)鍵項(xiang)目如(ru)(ru)有關(guan)(guan)物質、含量等應(ying)列出具體檢測數據。如(ru)(ru)在考(kao)(kao)察期(qi)間新增大于鑒定(ding)限的(de)雜質，應(ying)進(jin)(jin)行(xing)(xing)相應(ying)研究(jiu)和分析。如(ru)(ru)果出現(xian)特殊的(de)檢測數據變化(hua)(hua)情況(kuang)，也應(ying)進(jin)(jin)行(xing)(xing)分析。$ {0 R* ]: }5 G! V, Z
      小結(jie)! a4 ]5 [5 B  H  L
      變更滅(mie)菌(jun)工(gong)(gong)藝(yi)條件為(wei)注(zhu)(zhu)射制(zhi)劑最常見的(de)工(gong)(gong)藝(yi)變更情況。注(zhu)(zhu)射制(zhi)劑滅(mie)菌(jun)原(yuan)則(ze)是既(ji)能殺滅(mie)微生物，以保(bao)證(zheng)用藥(yao)(yao)(yao)的(de)安全性(xing)，又要避免藥(yao)(yao)(yao)物降解(jie)，以免影響藥(yao)(yao)(yao)效(xiao)和安全性(xing)。溫度高(gao)滅(mie)菌(jun)時間(jian)長(chang)，容易將微生物殺滅(mie)，但不利(li)于藥(yao)(yao)(yao)物的(de)穩(wen)定。因此需要結合原(yuan)輔料的(de)理(li)化性(xing)質、包裝材料的(de)特(te)性(xing)以及(ji)注(zhu)(zhu)射制(zhi)劑無菌(jun)保(bao)證(zheng)水平，對處方和工(gong)(gong)藝(yi)進行深入研究。另(ling)外，早期執行的(de)注(zhu)(zhu)射制(zhi)劑質量標準標準應隨當前(qian)技術要求的(de)提高(gao)而提高(gao)。